一說到紫杉醇類藥物,大家就會如數家珍地說出紫杉醇、多西他賽、紫杉醇脂質體和白蛋白結合型紫杉醇等等藥物。應該說,紫杉類藥物在抗腫瘤治療中起到了積極、重要的作用。與之同時,紫杉類藥物所引起的周圍神經病變也是真實存在的,有的時侯甚至是直接影響患者的使用意願和治療的依從性。
紫杉類藥物導致的周圍神經病變的具體機制目前尚未完全清楚,臨床上考慮可能與藥物的微管結構紊亂、神經元和非神經元的線粒體受損等因素直接有關。
臨床上常見的周圍神經病變的主要表現也是多種多樣,主要包括感覺、運動和自主神經功能缺陷。
感覺症狀是最為常見的周圍神經病變。主要表現在足部和手部,表現為部分感覺異常,如麻木、刺痛、振動覺受損和觸覺改變等。此外,自發性的燒灼樣、放射性、電擊樣疼痛,以及機械性、熱性痛覺異常或痛覺過度敏感也經常發生。
運動症狀包括肢體遠端無力、精細運動受損和行走不穩。這樣的無力通常會影響四肢,運動障礙可發展為癱瘓並導致顯著的生活能力下降。
自主神經症狀異常的發生率較低,通常表現為直立性低血壓、便秘、性功能障礙和排尿困難。
紫杉類藥物所引發的周圍神經病變的發生率數據差異較大,多數情況下與藥物具有著直接的關係,統計表明重度,即3級和4級周圍神經病變的發生率約為2%~33%。
周圍神經病變的發生、發展和緩解是影響治療的主要因素。嚴重的周圍神經病變症狀的快速改善是保證臨床診療的額基礎,各種藥物由3級不良反應改善至2級所需要的時間也會有所差異。白蛋白紫杉醇約為20-22天,多西他賽為41天,紫杉醇為15~57 天。實際上的情況貌似比這樣的統計時間會長,持續的程度也會較為嚴重,這樣的情況與臨床診療中的連續治療用藥直接相關。
導致紫杉類藥物所引起的周圍神經病變的嚴重程度和風險因素很多,主要包括藥物的溶劑、劑量和用法等。由於生產工藝限制所導致的溶劑問題目前尚無很好的改善。
白蛋白紫杉醇由於生產工藝的改善,克服了助溶劑的毒性,使其神經毒性不良反應獲得了明顯的降低,但是,藥物使用劑量的增大加之給藥時間縮短至30分鐘,也使得周圍神經病變的發生風險被在另外一個角度上升高了。
此外,周圍神經毒性的發生還與年齡、合併症(如糖尿病、甲狀腺功能亢進等)、肥胖、吸菸史、飲酒史和神經系統疾病病史等因素相關。
診斷和評估紫杉類藥物所致的周圍神經病變,需要明確其主要的臨床特徵,包括:肢體遠端感覺受累為主,符合長度依賴性特點(例如手套和長襪分布),病變出現與紫杉類藥物使用有時相關係,包括用藥後發病、停藥減輕、再用加重。紫杉類藥物相關周圍神經病變需與多種其他原因導致的周圍神經病相鑑別。如副腫瘤綜合徵相關的感覺神經病變、營養缺乏相關神經病變、糖尿病性周圍神經病變等。
紫杉類藥物相關周圍神經病變的嚴重程度評估包括基於醫生的評估和基於患者的評估兩方面。目前的評估、評價標準以美國國家癌症研究所常見不良反應評定標準為主,包括感覺性神經病變和運動性神經病變的不良反應分級,1級到5級。其中3級以上為嚴重的不良反應。
預防紫杉類藥物所致的周圍神經病變一直是目前臨床研究的熱點,相關的措施卻不甚明顯。有研究證實加壓手套、冰手套可顯著減少周圍神經病變的發生,且患者耐受性良好,所謂的加壓手套,就是在臨床使用兩層比自己的手小一碼的外科手套。而對於藥物性預防措施而言,目前尚缺乏隨機對照試驗的證據。
對於治療藥物的劑量調整既是一種無奈的選擇,也是一種行之有效的措施,只是這樣的調整、降低治療藥物也會直接使得藥物抗腫瘤治療的療效受到影響。在臨床上,一般來說,1級、2級周圍神經病變不需要實施劑量調整,3級以上的反應則需要降低化療藥物劑量和(或)延長用藥間隔周期。劑量的降低則以降低20%為標準,連續性下調2次,則會嚴重影響紫杉類藥物的治療療效。
感覺異常周圍神經病可使用的藥物包括B族維生素(維生素B1、B6、B12和複合維生素B)、葉酸和煙醯胺進行必要的補充。
神經病理性疼痛可使用的藥物則包括三環類抗抑鬱藥(阿米替林)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(度洛西汀和文拉法辛)和鈣通道阻滯劑(加巴噴丁和普瑞巴林)。