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脂蛋白(a)[Lp(a)]水平升高影響全球五分之一的人。Lp(a)全球截點值為50 mg/dL，《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》推薦以30 mg/dL作為中國人群Lp(a)的風險截點值。Lp(a)通過載脂蛋白(a)[apo(a)]和apo B100共價結合而成，與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）相似，但更具粘性。越來越多的證據表明，高Lp(a)水平與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和主動脈狹窄相關，但目前尚缺乏廣泛有效的干預手段。

Muvalaplin是一種口服給藥的小分子Lp(a)抑制劑，通過阻斷apo(a)-apo B100的相互作用來抑制Lp(a)的形成，同時避免與同源蛋白（纖溶酶原）的相互作用。 那麼muvalaplin能否在不調節人纖溶酶原活性的情況下，達到足以降低穩態Lp(a)水平的安全且可耐受的血漿濃度？

2023年歐洲心臟病學會年會（ESC 2023）期間公布的一項研究對此進行了分析，該研究結果顯示，muvalaplin每日一次給藥14天後，Lp(a)水平降低可高達65%，但未降低纖溶酶原活性，且無嚴重的不良反應。論文指出，muvalaplin是首個專門開發用於降低Lp(a)水平的口服藥物。該研究同時發表於《美國醫學會雜誌》（JAMA）。

這項單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、1期研究，納入荷蘭1家研究中心共114例年齡為18歲~69歲的健康受試者，並將其隨機分配至單次遞增劑量組（n=55）和多次遞增劑量組（n=59）。

  • 單次遞增劑量組：該組包括任何Lp(a)水平的受試者。這些受試者以6:2的比例隨機接受muvalaplin（範圍為1 mg~800 mg）或安慰劑治療。單次遞增劑量水平為1 mg、10 mg、30 mg、100 mg、200 mg、400 mg和800 mg。受試者平均年齡為29歲，女性35例（64%）。
  • 多次遞增劑量組：該組主要包括Lp(a)水平≥30 mg/dL的受試者。這些受試者以8:2的比例隨機接受muvalaplin（範圍為30 mg~800 mg）或安慰劑治療。受試者每日一次口服muvalaplin或安慰劑，持續14天。研究者根據單次給藥劑量遞增部分的安全性和藥代動力學數據，選擇多次給藥劑量遞增組的計劃劑量水平：每日30 mg、100 mg、300 mg、500 mg和800 mg。受試者平均年齡為32歲，女性34例（58%）。

研究結局包括安全性、耐受性、藥代動力學和探索性藥效學。

在納入的114例受試者中，有89例接受muvalaplin治療，25例接受安慰劑治療。共有105例受試者完成了研究。每個治療組中接受muvalaplin和安慰劑治療的受試者的基線人口統計學數據和病史相似。

藥代動力學評估

在單次遞增劑量組中，

  • 1 mg劑量組的muvalaplin水平低於定量限（1.0 ng/mL）。
  • 在10 mg~800 mg劑量範圍內，muvalaplin在給藥後2小時~5小時達到觀察到的最大血漿濃度，此後呈現多相下降。
  • 在30 mg~800 mg劑量範圍內，muvalaplin消除半衰期（指血漿藥物濃度從最高值下降一半所需要的時間）範圍為12.1小時~67.0小時，並隨劑量增加而增加。
  • Muvalaplin最大血漿濃度和muvalaplin從時間0~∞的濃度-時間曲線下面積（AUC）隨單次給藥劑量增加而增加，但與劑量不成比例。

在多次遞增劑量組中，

  • 在30 mg~800 mg劑量範圍內，muvalaplin最大血漿濃度時間發生在第1天給藥後2~6小時和第14天給藥後2~4小時之間，此後呈多相下降。
  • Muvalaplin消除半衰期範圍為70.9小時~414小時，並隨劑量從30 mg增加至500 mg而增加。
  • 多次給藥後，在給藥間隔期內觀察到的muvalaplin最大血漿濃度和AUC也隨劑量增加而增加，且在第1天和第14天之間有極小的蓄積。在給藥間隔期內，第1天和第14天觀察到的最大血漿濃度和AUC的增加與劑量不成比例。

探索性藥效學評估

Muvalaplin在首次給藥後24小時內降低Lp(a)水平，重複給藥後進一步降低Lp(a)。經安慰劑校正的Lp(a)降低高達63%~65%，使93%受試者的Lp(a)水平低於50 mg/dL，在日劑量為100 mg或更高時效果相似。

安全性和耐受性評估

Muvalaplin與耐受性問題或臨床顯著不良反應無關。大多數治療相關不良事件的嚴重程度為輕度、一過性且消退後無後遺症。受試者報告不良事件的頻率無劑量依賴性。未報告死亡或嚴重不良事件。

  • 在單次遞增劑量組中，34例受試者（62%）報告了共71起不良事件，最常見的是頭痛（33%）、背痛（13%）和疲乏（11%）。
  • 在多次遞增劑量組中，47例受試者（80%）報告了共175起不良事件，最常見的是頭痛（31%）、腹瀉（20%）、腹痛（15%）、噁心（10%）和疲乏（10%）。
  • 研究者未觀察到纖溶酶原水平或活性的臨床顯著變化。

小結

總之，越來越多的證據表明，Lp(a)是動脈粥樣硬化和主動脈狹窄的致病因素。在這項研究中，muvalaplin每日一次給藥可有效降低Lp(a)水平，但未降低纖溶酶原活性，且無嚴重不良反應。需要更長時間和更大規模的試驗來進一步評估muvalaplin的安全性、耐受性以及對Lp(a)水平和心血管結局的影響。



參考資料

[1] Nicholls SJ, et al., (2023). Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. JAMA, doi: 10.1001/jama.2023.16503.

[2] World first drug to target form of previously untreatable life-threatening 『bad cholesterol』. Retrieved 28-AUG-2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/999728

[3] 中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[J]. 中國循環雜誌, 2016, 31(10): 937-950.


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